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COM SÍNDROME DE USHER
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PESQUISA USH2A
GENE: USH2A
ANO DE IDENTIFICAÇÃO: 1998
Cada projeto de pesquisa listado abaixo está incluso como está os estudos clínicos (clique aqui para saber mais sobre os diferentes estágios na pesquisa continua). Aqui indicamos onde este projeto se enquadra ilustrando seu progresso no sentido de alcançar pessoas vivendo com a síndrome de Usher, conforme as referências citadas.
ESTUDO DE HISTÓRIA NATURAL RUSH2A
Pesquisa Básica e Translacional
De acordo com o Dr. Jacque Duncan, presidente do estudo RUSH2A, "Os estudos de história natural são importantes para preparar os pesquisadores para o planejamento de ensaios clínicos. É essencial saber como a visão é afetada em pacientes com mutações USH2A para determinar o que medir e quanto mudamos, espere ver com o tempo, a fim de saber se um tratamento potencial, melhora a visão ou diminui a taxa de perda de visão a longo prazo."
ESTUDO CLÍNICO STELlAR DO PROQR
Fase 2 / Fase 3
Atualização de fevereiro de 2022:
A Usher Syndrome Coalition anuncia parceria com a ProQR para apoiar a inscrição em ensaios clínicos para uma terapia potencial para retinose pigmentar mediada por USH2A
Leia tradução do texto original nesse link.
Atualização de dezembro de 2021:
ProQR anuncia os primeiros pacientes dosados nos ensaios clínicos de fase 2/3 de Sirius e Celeste de terapia de RNA experimental QR-421a para pessoas com retinose pigmentar mediada por USH2A e síndrome de Usher.
Leia tradução do texto original nesse link.
Atualização de março de 2021:
ProQR publicou resultados positivos de seu ensaio Stellar de fase 1/2 de QR-421a, uma terapia de RNA experimental para o tratamento da síndrome de Usher e retinose pigmentar (RP) devido a mutação(ões) no exon 13 do gene USH2A. Estudo Stellar, ensaio clínico de Fase 1/2, mostrou que a terapia experimental de RNA QR-421a é eficaz e segura. O ProQR planeja iniciar os testes de fase final para pessoas com retinose pigmentar mediada por USH2A. Com apenas uma injeção de QR-421a, o estudo Stellar mostrou benefício no olho tratado em comparação com o olho não tratado em vários testes oculares. Este benefício foi observado em todos os participantes do estudo Stellar, que incluiu participantes de ensaios clínicos com perda de visão avançada, bem como perda de visão precoce a moderada. Com base nesses resultados positivos, o ProQR planeja conduzir dois ensaios clínicos de estágio final ou ensaios de fase 2/3. O ProQR trabalhará com os reguladores para apresentar protocolos de ensaios clínicos para dois ensaios de registro de estágio final chamados Sirius e Celeste.
Para obter mais informações sobre a segurança e eficácia do estudo Stellar, leia o ProQR's:
Declaração da comunidade, atualização do programa QR-421a de março de 2021.
STELLAR ou PQ-421a-001, é um primeiro estudo em humanos que incluirá inicialmente aproximadamente 18 adultos com perda de visão devido a mutações no exon 13 do gene USH2A e será conduzido em cerca de sete locais especializados na América do Norte e Europa. O QR-421a foi projetado para excluir o exon 13 do mRNA de USH2A, removendo assim a mutação no exon 13. Essa abordagem também é conhecida como salto de exon. O RNA é o "projeto" para a síntese de proteínas, e o salto do exon 13 no "projeto" deve levar a uma proteína usherina reduzida, mas funcional.
EDIÇÃO PRÉ-CLÍNICA DO GENE DA MUTAÇÃO USH2A C.2299DELG USANDO O SISTEMA CRISPR
Estudo pré-clinico
Carla Fuster Garcia, Ph.D. e sua equipe no Instituto de Investigación Sanitaria La Fe em Valência, Espanha, investigaram com sucesso a edição do gene CRISPR / Cas9 na mutação USH2A c.2299delG em fibroblastos. O reparo da mutação in vitro demonstrou ser bem-sucedido. A eficácia e especificidade comprovadas dessas ferramentas de correção indicam que o sistema CRISPR deve ser considerado para explorar ainda mais um potencial tratamento da síndrome de Usher.
CORREÇÃO DE SPLICE BASEADA EM AON PARA A MUTAÇÃO INTRÔNICA PROFUNDA USH2A C.7595-2144A> G
Estudo pré-clinico
Erwin van Wijk, Ph.D. e sua equipe no Radboud University Medical Center Nijmegen na Holanda estão utilizando uma correção de emenda baseada em AON como uma abordagem para o desenvolvimento de um futuro tratamento para retinose pigmentar associada a USH2A causada pela mutação intrônica profunda c.7595-2144A> G .
EDIÇÃO PRINCIPAL PARA SÍNDROME DE USHER TIPO 2A
Pesquisa Básica e Translacional
Bence György, MD, PhD do Instituto de Oftalmologia Molecular e Clínica da Basiléia (IOB)
O Dr. György está desenvolvendo uma estratégia de correção de genes conhecida como edição principal, uma nova tecnologia que é em alguns aspectos semelhante à edição de genes com CRISPR / Cas9, mas potencialmente mais preciso e eficiente. Em vez de cortar os duplos códigos do DNA, ele corta o único DNA, o que pode ser uma abordagem preferida para corrigir mutações de uma única vez. O Dr. György está desenvolvendo um tratamento de edição principal para inserir o nucleotídeo G ausente nas células da retina com a mutação USH2A relativamente comum del2299G. A fim de facilitar a edição celular desse conceito para a clínica, ele avaliará a terapia em explantes retinais humanos, organóides retinais humanos projetados e modelos de camundongos humanizados. Se a abordagem for bem-sucedida, ela pode ser aplicada a outras mutações e IRDs.
NOTÍCIAS CIENTÍFICAS
DE EVENTOS RELACIONADOS
À SÍNDROME DE USHER - USHER2A
NOTÍCIAS THE 2021 USHER INFO SCIENTIFIC SYMPOSIUM - online - PARIS
06 a 09 de outubro de 2021
EDIÇÃO PRINCIPAL PARA SÍNDROME DE USHER TIPO 2A
Alissa Muller, Philipp Anders, Lucas Janeschitz-Kriegl, Simon Hostettler, Botond Roska, Hendrik PN Scholl, Bence Gyorgy
Institute of Molecular and Clinical Ophthalmology Basel, Allschwil, Suíça
A síndrome de Usher é uma doença hereditária com deficiência visual e auditiva. Uma das mutações genéticas mais comuns que causam a síndrome de Usher é um único nucleotídeo removido no gene USH2A (2299delG). A proteína USH2A é expressa em bastonetes e cones fotorreceptores na retina e nas células ciliadas sensoriais do ouvido interno. Pacientes afetados tem degeneração retiniana com campos visuais progressivamente constritivos e perda auditiva moderada não progressiva. Atualmente, não há terapia disponível para perda de visão causada por mutações em USH2A.
Estão desenvolvendo uma estratégia de correção de genes baseados na edição original. Eles utilizaram uma transcriptase reversa ligada a Cas9 para permitir modificações de DNA específicas no local, como inclusão do nucleotídeo G no gene ausente em USH2A em pacientes com síndrome de Usher. Para facilitar o estudo clínico, estabeleceram modelos que permitem teste do mecanismo do original diretamente na sequência humana (engenharia humana organóides retinianas e modelos de camundongos humanizados). De acordo com o resultado, foi capaz de corrigir a mutação USH2A 2299delG na mutação portadora de pluripotente induzidas com células-tronco, e que na edição original mediada por AAV foi dividida por intein, pode corrigir mutações in vivo no olho do rato.
O plano experimental visa testar a viabilidade da correção do gene USH2A del2299G no original. A edição inicial pode potencialmente corrigir 90% de todas as mutações humanas. Se este projeto for bem sucedido, teoricamente outras mutações podem ser corrigidas com apenas uma ligeira mudanças na construção terapêutica.
Fonte: Usher Info
MODULAÇÃO DE SPLICE PARA TRATAR USH2A ASSOCIADO À DEGENERAÇÃO RETINIANA
Erwin van Wijk1, Kalyan Dulla2, Ralph Slijkerman1, Hester van Diepen2, Peter Adamson3, Ronald Pennings1, Erik de Vrieze1
1 Departamento de Otorrinolaringologia, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Holanda
2 ProQR Therapeutics
3 UCL, Londres, Reino Unido
Mutações no exon13 de USH2A são a causa mais frequente de doenças sindrômicas e não sindrômicas da retinose pigmentar (RP), para a qual atualmente não existem opções de tratamento. Acredita que geralmente a RP, devido a mutações deste gene é causado por uma perda da função do próprio mecanismo. No total, mais de 600 mutações diferentes foram identificadas em USH2A que se espalham por todo o gene. A maioria das mutações em USH2A são únicas ou são encontradas em poucos pacientes. No entanto, pelo menos 3 mutações são conhecidas por serem derivadas de um gene primitivo e, portanto, são vistos mais comumente: c.2299delG (p.Glu767fs * 21), c.2276G_T (p.Cys759Phe) e c.7595-2144A_G (p.Lys2532Thrfs * 56).
O tamanho da sequência de codificação (15.606 bp) e a presença de múltiplas alternativas transcritas de USH2A são desconhecidas e respectivamente dificultam o desenvolvimento da terapia do aumento de genes. A união baseada em oligonucleotídeo anti-sentido (AON), a modulação tem se mostrado uma grande promessa como estratégia terapêutica para vários doenças hereditárias, incluindo a síndrome de Usher. Os AONs são pequenas moléculas modificadas de RNA ou DNA de uma simples sequência que são complementares ao ser intensificador de splice ou aos alvos locais. Após a ligação do pré-mRNA, os AONs irão prevenir ou estimular a ligação do spliceossoma, modulando assim os eventos de splicing. Os AONs podem ser projetados e aplicados em diferentes genes e distúrbios genéticos, pois a especificidade depende de sua sequência de nucleotídeos.
Neste estudo, exploraram pré-clinicamente a terapêutico, cinética e o potencial imunoestimulador da molécula QR-421a como uma futura opção de tratamento para degeneração retiniana associada a USH2A, usando uma combinação poderosa de sistemas de modelos animais.
Fonte: Usher Info
NOTÍCIAS CIENTÍFICA RELACIONADAS AO USH2A
4 DE MAIO DE 2023
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DO SONO E FADIGA EM PACIENTES COM SÍNDROME DE USHER TIPO 2A (mais detalhes clique aqui)
Em uma publicação recente na Ophthalmology Science, pesquisadores da Radboudumc procuraram estudar a importância dos problemas de sono e fadiga experimentados por pacientes com síndrome de Usher tipo 2A (USH2a). Eles levantaram a hipótese de que os problemas de sono poderiam ser um sintoma da síndrome de Usher, além da perda de audição e visão. É interessante notar que os problemas de sono em pacientes não foram relacionados à gravidade da perda de visão e foram relatados antes mesmo de os pacientes apresentarem perda de visão. Essas observações preparam o terreno para novas pesquisas. Como acompanhamento, os pesquisadores planejam fundamentar os resultados deste estudo, avaliando se o modelo de peixe-zebra para a síndrome de Usher exibe um padrão de sono perturbado e se as proteínas associadas à síndrome de Usher desempenham um papel na regulação do sono.
O que isso significa para a síndrome de Usher: O reconhecimento de problemas de sono como uma comorbidade da síndrome de Usher, em vez de um efeito colateral da perda sensorial dupla, seria um passo para melhorar o atendimento personalizado ao paciente.
Fonte: Ophthalmology Science
17 DE ABRIL DE 2023
PESQUISADOR DA UNIVERSIDADE DE HOUSTON CONSTRÓI NOVO MODELO PARA EXAMINAR A SÍNDROME DE USHER
Um componente importante na jornada para o desenvolvimento de tratamentos para a síndrome de Usher é ter um modelo animal para entender o que está acontecendo numa base celular e genética. Especificamente no caso da síndrome de Usher, tem sido historicamente desafiador produzir um modelo que tenha tanto a perda auditiva quanto os problemas visuais relatados nos pacientes. Muna Naash, da Universidade de Houston, relatou projeto e geração bem-sucedidos de um modelo com uma mutação genética específica encontrada em USH2A (c.2299delG) que mostra degeneração da retina.
O que isto significa para a síndrome de Usher: Ter um modelo que reproduza o fenótipo retinal USH2A é um ponto de partida sólido para projetar futuras intervenções terapêuticas. Também permite que a equipe de Naash estude mais detalhadamente o mecanismo da doença.
Fonte: University of Houston
15 DE MARÇO DE 2023
CURSO DE DOENÇA NATURAL EM PACIENTES COM SÍNDROME DE USHER QUE ABRIGAM A VARIANTE USH2A P.CYS870* NO ÉXON 13, PASSÍVEL DE TERAPIA DE SALTO DE ÉXON
Este estudo teve como objetivo observar a progressão da perda de visão em pacientes com síndrome de Usher tipo 2A causada por uma mutação específica (Variante p. Cys870* no éxon 13). Esta mutação específica foi escolhida para ser estudada porque é um alvo para potenciais terapias medicamentosas que poderiam contornar a mutação, permitindo a geração de uma proteína funcional. Os resultados dos testes, incluindo testes de acuidade visual e campo visual ao longo de vários anos, foram estudados. Isto proporcionou aos investigadores mais informações sobre a taxa de degeneração da retina em pacientes com esta mutação específica.
O que isto significa para a síndrome de Usher: Esta informação ajudará os investigadores a conceber estudos para terapias destinadas a contornar esta mutação específica que causa a síndrome de Usher tipo 2A. Compreender mais sobre quando os sintomas começam e a taxa de progressão da doença informará quando administrar o tratamento e quais testes são capazes de determinar a eficácia de potenciais tratamentos durante os ensaios clínicos.
Fonte: NCBI
14 DE DEZEMBRO DE 2022
PROQR E USHER SYNDROME COALITION: ATUALIZAÇÃO DA PARCERIA USH2A
Em dezembro de 2021, a Usher Syndrome Coalition anunciou a “primeira” e emocionante notícia para a comunidade de Usher: A ProQR, uma empresa de biotecnologia sediada na Holanda, patrocinaria um ensaio clínico de fase final para testar um tratamento para retardar ou interromper a progressão da perda de visão naqueles com Usher tipo 2A, exon 13.
Reconhecendo o importante papel que a Usher Syndrome Coalition desempenha em encontrar, educar e apoiar a comunidade Usher em todo o mundo, o ProQR pediu ajuda na divulgação destas pesquisas.
Nos meses seguintes, houve uma resposta extremamente positiva da comunidade. Indivíduos que vivem com a síndrome de Usher em todo o mundo e suas famílias entraram em contato e com o ProQR para saber mais e descobrir como eles poderiam participar do estudo. A Coalition organizou um webinário, respondeu a e-mails e telefonemas e conectou a comunidade Usher com os recursos de que precisavam.
Nos 12 meses desde o anúncio do ProQR, um número sem precedentes de 450 pessoas se juntou ao USH Trust - o maior número de novos registrantes em um ano entre os 10 anos de história. Claramente, a comunidade estava entusiasmada e queria ser mantida “informada”.
Infelizmente, uma série de eventos não relacionados à síndrome de Usher levou o ProQR a suspender o teste. Eles agora estão trabalhando para identificar uma nova empresa que possa assumir esse estudo e concluí-lo. A comunidade Usher está claramente ansiosa para participar da pesquisa. Esta “pausa” oferece uma oportunidade única de reagrupar e construir a comunidade.
O que aprendemos com esta experiência?
Os pesquisadores disseram que não importa quanto dinheiro seja arrecadado, os ensaios clínicos não podem ser bem-sucedidos sem um conjunto robusto de potenciais participantes do estudo. É aqui que entra a Usher Syndrome Coalition. Por mais de 10 anos, construíram o USH Trust gratuito e confidencial para crianças e adultos que vivem com a síndrome de Usher em todo o mundo.
Fonte: Usher Syndrome Coalition
22 DE SETEMBRO DE 2022
ORGANOIDES DA RETINA E ABORDAGENS BASEADAS EM CHIP MICROFLUÍDICO PARA EXPLORAR A RETINOSE PIGMENTAR COM MUTAÇÕES USH2A
Os pesquisadores usaram células-tronco de um indivíduo com retinose pigmentar (RP) causada por mutações em seu gene USH2A para criar organoides retinais (ORs), que imitam a retina para serem usados como um modelo de doença RP in vitro. Eles observaram que as mutações USH2A causaram apoptose e morte celular das células-tronco e ORs, e esgotaram os componentes da matriz extracelular (ECM), como laminina e colágeno IV. Interações anormais entre a matriz extracelular e os organoides da retina podem ser a força motriz por trás da morte celular nessas células-tronco com a mutação USH2A. Os pesquisadores então criaram um chip microfluídico para fornecer mais células do epitélio pigmentar da retina (RPE) aos organoides da retina para melhorar sua taxa de sobrevivência.
O que isso significa para a síndrome de Usher: Ter uma “retina em um chip” serve como um modelo de doença viável para estudar a patogênese e as etapas iniciais que levam à progressão da doença da síndrome de Usher sem a necessidade de depender de modelos animais.
Fontes:
24 DE MARÇO DE 2021
NOTÍCIAS DE ENSAIOS CLÍNICOS: RESULTADOS POSITIVOS NA SÍNDROME DE USHER E ESTUDO CLÍNICO DE RP (mais detalhes clique aqui)
ProQR publicou resultados positivos de seu estudo de fase 1/2 Stellar de QR-421a, uma terapia de RNA experimental para o tratamento da síndrome de Usher e retinite pigmentosa (RP) devido a mutação(ões) no exon 13 do gene USH2A.
Fonte: Usher Syndrome Coalition
31 DE JANEIRO DE 2022
USHER SYNDROME COALITION FAZ PARCERIA COM PROQR
A Usher Syndrome Coalition anuncia parceria com a ProQR para apoiar a inscrição em ensaios clínicos para uma terapia potencial para retinite pigmentosa mediada por USH2A. Veja mais detalhes neste link.
Fonte: Usher Syndrome Coalition
8 DE JULHO DE 2020
PESQUISA DE RADBOUDUMC
A empresa holandesa Radboudumc é um dos poucos institutos de pesquisa sobre síndrome de Usher e com sucesso, 3 estudos estão em andamento: um sobre CRUSH, um sobre minigenes para USH2A e outro para USH2C. Os primeiros resultados dessa pesquisa são esperados nos próximos anos.
O que isso significa para a síndrome de Usher: Embora o objetivo do projeto seria inibir ou interromper a deterioração da Usher, o estudo é promissor que irão beneficiar pessoas com síndrome de Usher.
Fonte: The economic board
31 DE MARÇO DE 2020
PROQR ANUNCIA RESULTADOS POSITIVOS DE UMA ANÁLISE PROVISÓRIA NO TESTE DE FASE 1/2 DO QR-421A PARA A SÍNDROME DE USHER E FORNECE ATUALIZAÇÕES DE NEGÓCIOS
A ProQR Therapeutics anuncia resultados positivos de uma análise interina planejada de 3 meses de seu ensaio estelar de Fase I / II de QR-421a para tratar retinose pigmentar (RP) em adultos com síndrome de Usher tipo 2 ou RP não sindrômica devido a mutações em uma parte específica do gene USH2A, chamada exon 13. QR-421a, terapia experimental de RNA do ProQR é projetada para pular o exon 13 no RNA com o objetivo de parar ou reverter a perda de visão. QR-421a administrado como uma única injeção intravítrea foi segura e bem tolerada. Ele também mostrou evidências iniciais e encorajadoras de atividade, com 25% dos pacientes mostrando um benefício em várias medidas de resultados.
O que isso significa para a síndrome de Usher: embora esta droga experimental em particular seja aplicável apenas a pessoas com síndrome de Usher devido a mutações no exon 13 do gene USH2A, os primeiros resultados positivos significam que o ensaio continuará conforme projetado e pode levar a outras terapias de RNA / medicamentosa que irão beneficiar pessoas com síndrome de Usher causada por outras mutações que irão beneficiar pessoas com síndrome de Usher causada por outras mutações.
Fonte: Globe news wire
11 DE DEZEMBRO DE 2020
A PROTEÍNA ENCONTRADA NAS "ROTEINAS" DA USHER2A PODEM ENVOLVER O TATO
Usherina, uma proteína associada ao gene USH2A que causa a síndrome de Usher tipo 2A, nos ajuda a ver e ouvir. Um novo estudo descobriu que essa proteína também pode estar envolvida em um terceiro sentido: o tato. Os pesquisadores encontraram a proteína usherina no “corpúsculo de Meissner”, que é uma terminação nervosa da pele dos nossos dedos. Quando a produção de usherina é afetada devido a uma mutação no gene USH2A, isso resulta na síndrome de Usher, com deficiências conhecidas na visão e audição. Agora, acredita-se que também esteja envolvido com o toque. Os experimentos foram realizados com dois grupos de camundongos, com e sem o gene USH2A. Ambos os grupos de camundongos foram capazes de detectar mudanças de temperatura e dor, mas os camundongos com USH2A foram melhores em detectar baixos níveis de vibração do que os camundongos sem esse gene.
O que isso significa para a síndrome de Usher:
Essa descoberta aumenta nossa compreensão do gene USH2A e a proteína usherina e como eles estão conectados aos nossos sentidos. Esses insights levam a pesquisas e descobertas adicionais que um dia podem se transformar em uma cura para a síndrome de Usher.
Fonte: Science
10 DE DEZEMBRO DE 2020
O SEQUENCIAMENTO DE EXOMA DIRECIONADO IDENTIFICOU UMA NOVA MUTAÇÃO USH2A EM UMA FAMÍLIA CHINESA COM SÍNDROME DO USHER: UM RELATO DE CASO
Pesquisadores na China identificaram uma nova mutação no gene USH2A em um indivíduo com síndrome de Usher tipo 2. As mutações são alterações genéticas que afetam a função adequada do gene e / ou da proteína que ele codifica. Identificar e compreender uma mutação genética é importante porque abre a possibilidade de terapia genética no futuro. Aqui, os pesquisadores usaram uma técnica chamada sequenciamento de exoma direcionado (TES), onde analisaram milhares de genes ao mesmo tempo em busca de mudanças ou novas informações. Nesse caso, eles descobriram que essa nova mutação bloqueia a produção de proteínas importantes. Esta nova descoberta não apenas fornece mais informações sobre as causas da síndrome de Usher tipo 2A, mas também demonstra as vantagens que o TES pode trazer para os pesquisadores da síndrome de Usher.
O que isso significa para a síndrome de Usher: Com a descoberta dessa nova mutação, os pesquisadores continuam a aprender mais sobre a síndrome de Usher e as causas por trás dela. Com o tempo, isso pode levar a novas terapias genéticas, tratamentos ou, possivelmente, à cura.
Fonte: BMC Ophthalmology
31 DE MARÇO DE 2020
PROQR ANUNCIA RESULTADOS POSITIVOS DE UMA ANÁLISE PROVISÓRIA NO ENSAIO DE FASE 1/2 DO QR-421A PARA A SÍNDROME DE USHER E FORNECE ATUALIZAÇÕES DE NEGÓCIOS
A ProQR Therapeutics anuncia resultados positivos de uma análise provisória planejada de três meses de seu ensaio Stellar de Fase I / II de QR-421a para tratar a retrinose pigmentar (RP) em adultos com síndrome de Usher tipo 2 ou RP não sindrômica devido a mutações em um parte específica do gene USH2A, chamada de exon 13. QR-421a, terapia experimental de RNA do ProQR é projetada para pular o exon 13 no RNA com o objetivo de interromper ou reverter a perda de visão. QR-421a administrado como uma única injeção intravítrea foi seguro e bem tolerado. Ele também mostrou evidências iniciais e encorajadoras de atividade, com 25% dos pacientes mostrando um benefício em várias medidas de resultados.
O que isso significa para a síndrome de Usher: Embora esta droga experimental em particular seja aplicável apenas a pessoas com síndrome de Usher devido a mutações no exon 13 do gene USH2A, resultados positivos iniciais significam que o ensaio continuará conforme projetado e pode levar a outros Terapias de RNA / medicamentos que irão beneficiar pessoas com a síndrome de Usher causada por outras mutações.
Fonte: ProQr
29 DE JANEIRO DE 2020
RESULTADO TERAPÊUTICO CLÍNICO E PRÉ-CLÍNICO PARA MEDIR DOENÇAS RELACIONADAS A USH2A
As variantes do USH2A são a causa mais comum da síndrome de Usher tipo 2, caracterizada por perda auditiva neurossensorial congênita e retinose pigmentar (RP), e também contribuem para o FRy autossômico recessivo não sindrômico. Várias estratégias de tratamento estão em desenvolvimento, no entanto, não foram identificadas medidas sensíveis de desfecho de ensaios clínicos para determinar a eficácia terapêutica. No presente estudo, os cientistas realizaram um exame longitudinal retrospectivo dos sintomas da retina e auditivos em (I) 56 pacientes bialélicos com confirmação molecular USH2A e (II) ush2a mutante peixe-zebra para identificar medidas para a avaliação de futuros ensaios clínicos e estudos de triagem pré-clínica rápida. A coorte de pacientes mostrou uma correlação estatisticamente significativa entre a idade e a taxa de constrição para o comprimento da zona elipsóide e área do anel retiniana externa hiperautofluorescente. A acuidade visual e os audiogramas de tom puro não são medidas de resultado adequadas. O exame retiniano do novo mutante de peixe-zebra ush2au507 revelou uma degeneração lentamente progressiva de bastonetes, acompanhada por rodopsina e má localização de opsina de cone azul de 6-12 meses de idade com estruturas semelhantes a lisossomas observadas nos fotorreceptores. Isso foi avaliado posteriormente no modelo de peixe-zebra ush2armc, que revelou alterações semelhantes na localização incorreta do fotopigmento com níveis elevados de autofagia em 6 dias após a fertilização, indicando uma correlação genótipo-fenótipo mais grave.
O que isso significa para a síndrome de Usher: se o envolvimento da autofagia, a maneira do corpo de limpar as células danificadas, for confirmado em pacientes com RP, isso significa que novas terapias direcionadas à autofagia ajudarão a aliviar a progressão da retinose pigmentar em pacientes com Usher.
Fonte: NCBI
21 DE JANEIRO DE 2020
IDENTIFICAÇÃO DE 13 NOVAS MUTAÇÕES USH2A EM PACIENTES CHINESES COM RETINOSE PIGMENTAR E SÍNDROME DE USHER POR SEQUENCIAMENTO DE ÚLTIMA GERAÇÃO DIRECIONADO
21 mutações patogênicas no gene USH2A foram identificadas em 11 famílias chinesas usando a tecnologia de sequenciamento de próxima geração (NGS) direcionada. Identificaram 21 mutações patogênicas, das quais 13, incluindo 5 associadas com RP e 8 com USH II, não foram relatadas anteriormente. A deficiência visual e a retinopatia foram consistentes entre os pacientes com RP não sindrômico e USH II com mutações USH2A. Esses achados fornecem uma base para investigar as relações genótipo-fenótipo em pacientes chineses USH II e RP e para esclarecer a fisiopatologia e os mecanismos moleculares das doenças associadas às mutações USH2A.
O que isso significa para a síndrome de Usher: Este estudo fornece informações genéticas adicionais sobre a síndrome de Usher tipo 2.
Fonte: Portland press
12 DE DEZEMBRO DE 2019
ATALURENO PARA O TRATAMENTO DA SÍNDROME DE USHER 2A CAUSADA POR MUTAÇÕES SEM SENTIDO
A identificação de defeitos genéticos subjacentes às doenças hereditárias da retina (IRDs) abre caminho para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas. Mutações sem sentido resultam em um códon de terminação prematuro (PTC) e causam aproximadamente 12% de todos os casos de IRD. Uma abordagem que visa mutações sem sentido pode ser uma estratégia farmacogenética promissora para o tratamento de IRDs. Eles fornecem novos dados sobre a eficácia de leitura de Atalureno, uma droga indutora de leitura translacional (TRID), em uma mutação sem sentido no gene da síndrome de Usher USH2A que causa surdocegueira em humanos. Validam a eficácia do Atalureno para induzir leitura em uma mutação sem sentido no IRD relacionado a USH2A. Os resultados apoiam o uso de fibroblastos derivados de pacientes como uma plataforma para a validação de terapias pré-clínicas.
O que isso significa para a síndrome de Usher: Este estudo testa uma terapia potencial que pode ser usada para tratar pacientes com síndrome de Usher que apresentam mutações sem sentido.
Fonte: NCBI
10 DE DEZEMBRO DE 2019
NOVA PALESTRA USH: ESTRATÉGIAS DE VIDA E FATORES FACILITADORES - SÍNDROME DE USHER TIPO 2A, MOA WAHLQVIST, PHD
Como você lida com a convivência com a síndrome de Usher? Que estratégias você usa para superar os desafios? Nesta palestra USH, o Dr. Moa Wahlqvist resume as descobertas do primeiro estudo científico qualitativo desse tipo, explorando as estratégias descritas por 14 pessoas com síndrome de Usher tipo 2 que procuram permanecer agentes ativos em suas próprias vidas.
Fonte: Usher Syndrome Coalition
26 DE NOVEMBRO DE 2019
A EDIÇÃO DO GENOMA EM IPSCS DE PACIENTE CORRIGE AS MUTAÇÕES USH2A MAIS PREVALENTES E REVELA PERFIS DE EXPRESSÃO DE MRNA MUTANTES INTRIGANTES
As distrofias retinianas herdadas (IRDs) são caracterizadas por degeneração progressiva dos fotorreceptores e perda de visão. A síndrome de Usher (USH) é uma IRD sindrômica caracterizada por retinose pigmentar (RP) e perda auditiva. O USH é clínica e geneticamente heterogêneo, e o gene causador mais prevalente é o USH2A. Mutações USH2A também são responsáveis por um grande número de casos isolados de RP autossômica recessiva (arRP). Essa alta prevalência se deve a duas mutações USH2A recorrentes, c.2276G> T e c.2299delG. Devido ao grande tamanho do cDNA de USH2A, a terapia de aumento de genes é inacessível. No entanto, a edição do genoma mediada por CRISPR / Cas9 é uma alternativa viável. Usou Cas9 de especificidade aprimorada de Streptococcus pyogenes (eSpCas9) para obter com sucesso a correção perfeita das duas mutações USH2A mais prevalentes em células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) de pacientes com USH ou arRP. Os resultados destacam recursos que promovem alta eficácia e especificidade do eSpCas9. Consistentemente, não identificaram nenhuma mutagênese fora do alvo nas iPSCs corrigidas, que também retiveram a pluripotência e a estabilidade genética. Além disso, a análise da expressão de USH2A identificou inesperadamente níveis de mRNA aberrantes associados às mutações c.2276G> T e c.2299delG que foram revertidas após a correção. Em conjunto, a estratégia eficiente mediada por CRISPR / Cas9 para correção da mutação USH2A traz esperança para um potencial tratamento para pacientes com USH e arRP. Os resultados destacam recursos que promovem alta eficácia e especificidade do eSpCas9.
O que isso significa para a síndrome de Usher: Embora ainda em seus estágios iniciais, a implementação desse tipo de estratégia dará a Usher a possibilidade de substituir os fotorreceptores defeituosos por seus próprios corrigidos. Isso será especialmente relevante para os pacientes que tem genes mutantes.
Fonte: NCBI
11 DE MARÇO DE 2019
PROQR ADMINISTRA O PRIMEIRO PACIENTE NA FASE 1/2 DO ENSAIO STELLAR DE QR-421A PARA A SÍNDROME DE USHER TIPO 2
(mais detalhes clique aqui)
ProQR Therapeutics NV, uma empresa dedicada a mudar vidas através da criação de medicamentos de RNA transformador para o tratamento de doenças genéticas raras graves, anunciou hoje o primeiro paciente tratado no ensaio clínico Fase 1/2 STELLAR para QR-421a em pacientes com síndrome de Usher e retinose pigmentar (RP) tipo 2 ou não sindrômica. Os dados provisórios do teste devem ser anunciados em meados de 2019. De acordo com David G. Birch, Ph.D., Pesquisador Principal da STELLAR e Diretor Científico da Retina Foundation of the Southwest em Dallas, Texas, “O estudo STELLAR é um dos primeiros estudos desse tipo explorando o impacto do RNA do ProQR terapias em pacientes com síndrome de Usher tipo 2 devido a uma mutação no Exon 13. O estudo STELLAR irá explorar se QR-421a (terapia de RNA de ProQR) pode retardar a progressão da doença ou até mesmo revertê-la.”
O que isso significa para a síndrome de Usher: pode haver um medicamento potencial disponível para reverter a cegueira causada pela síndrome de Usher.
Fonte: ProQr
4 DE DEZEMBRO DE 2018
PROQR PARA INICIAR O ENSAIO CLÍNICO DE QR-421A EM PACIENTES COM SÍNDROME DE USHER TIPO 2 (Mais detalhes clique aqui)
ProQR Therapeutics anunciou que o FDA liberou o pedido de Investigational New Drug (IND) para QR-421a. QR-421a é um oligonucleotídeo baseado em RNA experimental projetado para tratar a causa subjacente da perda de visão associada à síndrome de Usher tipo 2 e retinose pigmentarnão sindrômica devido a mutações no exon 13 do gene USH2A. O ProQR planeja começar a inscrever pacientes em um estudo de Fase 1/2 denominado STELLAR nos próximos meses, com dados preliminares esperados em meados de 2019.
Fonte: ProQr
9 DE MAIO DE 2018
PROQR ANUNCIA RESULTADOS DO PRIMEIRO TRIMESTRE DE 2018
A ProQR Therapeutics NV anunciou que os resultados de seu ensaio clínico de QR-110 LCA 10 estão no caminho certo, e oito em doze pacientes foram inscritos em um ensaio de Fase 1/2. Os resultados de segurança e eficácia para o ensaio devem ser anunciados no segundo semestre de 2018. Atualmente, eles planejam anunciar dados de um estudo QR-421 para a Síndrome de Usher. A organização recebeu US $ 7,5 milhões em financiamento da Foundation Fighting Blindness (FFB) e espera usar o QR-421a para a síndrome de Usher tipo 2A para direcionar as mutações no exon 13.
Fonte: ProQr
Fonte Geral: Usher Syndrome Coalition
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