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COM SÍNDROME DE USHER
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PESQUISA USH1C
GENE: USHER1C
ANO DE IDENTIFICAÇÃO: 2000
Cada projeto de pesquisa listado abaixo está incluso como está os estudos clínicos (clique aqui para saber mais sobre os diferentes estágios na pesquisa continua). Aqui indicamos onde este projeto se enquadra ilustrando seu progresso no sentido de alcançar pessoas vivendo com a síndrome de Usher, conforme as referências citadas.
TERAPIA GÊNICA USH1C
Estudo pré-clínico
Gwenaëlle Géléoc, Ph.D.:
Hospital Infantil de Boston
Géléoc e sua equipe no Hospital Infantil de Boston foram capazes de restaurar a audição e o sistema vestibular em um modelo de camundongo com USH1C, introduzindo uma cópia saudável da proteína Harmonina com a ajuda de um vetor AAV.
RESGATE DA AUDIÇÃO E FUNÇÃO VESTIBULAR EM UM MODELO DE CAMUNDONGO
Estudo pré-clínico
Jennifer Lentz, Ph.D.:
Centro de Ciências da Saúde da Louisiana State University, Nova Orleans
Lentz demonstrou que, por meio de uma abordagem diferente, o tratamento com oligonucleotídeo antisense (ASO ou AON) de camundongos com a mutação humana USH1C corrige a expressão do gene e melhora significativamente a audição. Lentz compara isso ao salto de todo o exon 3, que poderia ser usado em múltiplas mutações USH1C, a uma sequência menor direcionada para a mutação 216. Além disso, ela está conduzindo um estudo de história natural da perda de visão em pacientes com USH1C.
O recrutamento para os Estudos de História Natural da USH1C
conduzidos pela Dra. Lentz e sua equipe incluem:
-
Síndrome de Usher no estudo de história natural da Louisiana
-
Estudo prospectivo natural da perda de visão em USH1C: um estudo multicêntrico
-
Estudo prospectivo de história natural da perda de equilíbrio em USH1C
Para obter mais informações específicas:
CRIAÇÃO DE UM MODELO NÃO HUMANO DE PORCO COM USH1C
Estudo pré-clínico
Kerstin Nagel-Wolfrum, Ph.D. e Uwe Wolfrum, Ph.D.:
Kerstin e Uwe Wolfrum e suas equipes desenvolveram um modelo de porco USH1C transgênico e investigaram drogas indutoras de leitura translacional em modelos de camundongo e porco com USH1C (p.R31X). Essa abordagem pode servir como uma opção de tratamento para mutações sem sentido em doenças hereditárias da retina.
DESVENDANDO A FUNÇÃO RETINIANA DA HARMONINA
Pesquisa Básica e Translacional
Kerstin Nagel-Wolfrum, Ph.D. e Uwe Wolfrum, Ph.D.:
O USH1C/harmonina é uma proteína que consiste em uma homologia de harmonina, três PDZ, espiral e um domínio rico em prolina-serina-treonina (PST) através do qual numerosas proteínas, incluindo todas as outras proteínas USH, se ligam. É um extenso splicing alternativo modula da harmonina e, portanto, regula sua função molecular na célula. Na retina, isoformas de harmonina específicas são expressas nos fotorreceptoreas e nas células da glia de Müller, onde estão localizadas nos segmentos externos fotossensíveis, processos caliciais, sinapses e em complexos de aderências, respectivamente. Os pesquisadores estudam as funções da harmonina in vitro e em células, por exemplo, células derivadas de pacientes ou modelos animais e in vivo em nosso modelo de porco USH1C.
NOTÍCIAS CIENTÍFICAS
DE EVENTOS RELACIONADOS
À SÍNDROME DE USHER - USHER1C
NOTÍCIAS THE 2021 USHER INFO SCIENTIFIC SYMPOSIUM - online - PARIS
06 a 09 de outubro de 2021
OLIGONUCLEOTÍDEOS ANTI-SENTIDO OU GENE TERAPIA DE REPOSIÇÃO? LIÇÕES APRENDIDAS COM ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS USH1C
Gwenaelle S.G. Géléoc1 e Jennifer J. Lentz2,3
1 Departmento de Otorrinolaringologia, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, EUA
2 Departmento de Otorrinolaringologia, LSUHSC, Nova Orleans, LA, EUA
3 Centro de Excelência da Neurociência, LSUHSC, Nova Orleans, LA, EUA
A síndrome de Usher (Usher) é a causa genética mais comum da falta da audição e deficiência visual. Na última década, exploraram diferentes estratégias para direcionara mutação USH1C c.216G_A (216A) responsável por quase todos os casos USH1 na população Acadiana, na Louisiana, Estados Unidos e Canadá. A mutação 216A cria um local de emenda criptográfico que resulta em um mRNA truncado e o produto da proteína, harmonina. No ouvido interno, O USH1C é expresso nas células ciliadas sensoriais dos órgãos auditivos e de equilíbrio. Uma estratégia que foi explorado consiste em substituir o gene defeituoso por uma cópia correta que é fornecido às células sensoriais por meio de vetores virais injetados no ouvido interno (Pan et al. 2017). Esta abordagem de terapia genética aplicada ao Ush1c neonatal. c.216G_A camundongos knock-in promovidos na recuperação da função das células sensoriais e restauração da audição e equilíbrio para chegar quase no nível natural. Outra estratégia, originalmente desenvolvida por Lentz et al. (2013) usa spliceswitching, oligonucleotídeos curto anti-sentido (ASOs) para bloquear o splicing do novo encaixe e restaurar o processamento de RNA e a expressão de uma proteína funcional. Um estudo recente do laboratórios demonstraram que o teste de ASOs para o ouvido médio e interno de neonatal Ush1c. c.216G_A camundongos knock-in também teve melhorias significativas da audição e função de equilíbrio (Lentz et al. 2020).
Para esta apresentação, foram discutidos as vantagens e desvantagens dessas duas abordagens. Estudos pré-clínicos demonstraram que as terapias genéticas e anti-sentido levam a resultados robustos de audição e equilíbrio (Lentz et al 2013 e 2020; Pan et al 2017, Géléoc e Amraoui, 2020). ASOs são desejáveis porque têm como alvo o pré-mRNA e preservam a regulação endógena da expressão gênica. No entanto, para melhoria de longo prazo, esta estratégia requer dosagem repetida. Terapia de substituição de genes usando apenas vetores virais requer uma única dose, no entanto, a regulação da expressão do gene alvo ainda não foi estabelecido. Antes que qualquer abordagem possa ser encaminhada para a clínica para USH1C, vários aspectos devem ser considerados, incluindo o uso de promotores específicos que podem levar a expressão fisiológica do gene alvo, a escolha do capsídeo viral com o apropriado tropismo celular, bem como a duração do efeito terapêutico de qualquer um dos tratamentos. Clinicamente, ambos os ASOs e vetores virais usados para tratar outras doenças que demonstraram produzir efeitos limitados a respostas imunes, destacando a importância dos estudos de segurança para qualquer investigação do novo medicamento.
Por último, será essencial, para qualquer uma das estratégias, definir o intervalo crítico para intervenção como a perda de função leva à perda progressiva de células ciliadas no ouvido interno.
Fonte: Usher Info
NOTÍCIAS CIENTÍFICAS RELACIONADAS AO USH1C
8 DE FEVEREIRO DE 2023
A PROTEÍNA HARMONINA 1C DA SÍNDROME DE USHER REGULA A SINALIZAÇÃO WNT CANÔNICA
O gene USH1C codifica a proteína harmonina que organiza as redes de proteínas na retina e no ouvido interno. No estudo, os pesquisadores descobriram que a harmonina desempenha um papel crucial na via de sinalização Wnt canônica, importante para manter a saúde e a função do olho e da retina. O estudo descobriu que, sem o funcionamento adequado da proteína harmonina, esse caminho é interrompido, o que pode levar ao desenvolvimento de doenças da retina e deficiência visual.
O que isso significa para a síndrome de Usher: essa descoberta é significativa porque lança luz sobre os mecanismos subjacentes da síndrome de Usher e pode levar ao desenvolvimento de novos tratamentos e terapias para esse distúrbio raro. Também ajuda a entender melhor o papel que a sinalização Wnt desempenha no olho e na retina e como ela pode contribuir para doenças da retina.
Fontes:
NCBI
Usher Syndrome Coalition
31 DE MAIO DE 2021
INTERRUPÇÃO PRECOCE DA DEGENERAÇÃO DE CÉLULAS FOTORRECEPTORAS E PERDA DE VISÃO EM UM MODELO DE MINISUÍNOS COM SÍNDROME DE USHER
A síndrome de Usher (USH) é a forma mais comum de surdocegueira genética. Até o momento, não existem tratamentos para a perda de visão. Os pesquisadores foram capazes de criar um modelo de minisuino (animal para pesquisa médica experimental) introduzindo uma mutação humana do gene USH1C, isto é, já vem com defeito auditivo, disfunção vestibular e deficiência visual. A célula primária isolada desses minisuinos e pacientes USH1C mostra cílios primários alongados em comparação com células primárias sem mutações USH. Este achado confirma que a USH é distúrbio genético que afeta os cílios. A pesquisa também prova que pode haver benefícios terapêuticos na suplementação de genes e terapias de reparo de genes.
O que isso significa para a síndrome de Usher: os pesquisadores agora confirmaram que a USH é uma doença genética que afeta os cílios. Saber disso possibilita possíveis terapias como suplementação e reparo de genes.
Fonte: Biorxiv
7 DE SETEMBRO DE 2020
O “PACH GENÉTICO” PARA USH1C
Jennifer Lentz de Nova Orleans (LSU School of Medicine, EUA) está trabalhando em um tratamento para pacientes USH1C que têm uma mutação específica no gene USH1C, a mutação c.216G>A.
O gene USH1C é traduzido na proteína harmonina, que desempenha um papel importante no olho, ouvido e órgão de equilíbrio. A mutação c.216G>A influencia o splicing do pré-mRNA. Como consequência desta mutação, uma parte do gene USH1C não é incluída no mRNA. Se esta parte do gene USH1C estiver faltando no mRNA, a produção da proteína harmonina para prematuramente. Esta proteína harmonina incompleta não é funcional, o que leva à degeneração da retina, perda de audição e problemas de desequilíbrio.
Fonte: Ushersyndroom
31 DE JULHO DE 2019
GERAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO FENOTÍPICA DE UM MINI PORCO TRANSGÊNICO PARA A SÍNDROME DE USHER TIPO 1C
A síndrome de Usher (USH) é a causa mais comum de surdocegueira hereditária. Atualmente, não há terapia para perda de visão causada por USH. Os roedores têm sido usados como modelos de animais para USH, mas mesmo com os genes defeituosos da Usher, eles geralmente não apresentam a perda visual que os humanos experimentam. A falta de modelos animais que compartilhem as características humanas de Usher torna difícil estudar a proteína e quaisquer intervenções terapêuticas possíveis. Neste estudo, os pesquisadores foram capazes de modificar o gene USH1C em mini porcos. Eles fizeram isso copiando o gene humano USH1C com a mutação usando a recombinação bacteriana no genoma do porco. Com isso, os pesquisadores conseguiram criar leitões USH1C que nascem surdos e têm disfunções vestibulares. Os testes comportamentais também mostraram uma redução da visão.
O que isso significa para a síndrome de Usher: os pesquisadores agora têm um modelo animal funcional de USH1C que podem usar para estudar o gene USH1C e possíveis terapias. Isso permite que mais pesquisas sejam conduzidas para curas de Usher.
Fonte: Arvo
6 DE FEVEREIRO DE 2017
A TERAPIA GÊNICA RESTAURA A FUNÇÃO AUDITIVA E VESTIBULAR EM UM MODELO DE CAMUNDONGO DA SÍNDROME DE USHER TIPO 1C | TERAPIA DE GENES
Bifeng Pan, Charles Askew, Alice Galvin, Selena Heman-Ackah, Yukako Asai, Artur A Indzhykulian, Francine M Jodelka, Michelle L Hastings, Jennifer J Lentz, Luk H Vandenberghe, Jeffrey R Holt e Gwenaëlle S Géléoc .
Trabalhando com um modelo de camundongo de uma mutação humana, a Dra. Gwen Géléoc e colegas entregaram uma cópia normal do gene USH1C ao ouvido interno logo após o nascimento dos camundongos, o que levou a melhorias robustas, permitindo que camundongos com surdez profunda e tonturas, ouvissem sons em o nível de sussurros e recuperar a função de equilíbrio adequado.
Fonte: Nature
6 DE FEVEREIRO DE 2017
NOVO USH TALK: TERAPIA GENÉTICA PARA A SÍNDROME DE USHER TIPO 1C RESTAURA A AUDIÇÃO EM CAMUNDONGOS SURDOS
Dra. Gwen Géléoc compartilha notícias empolgantes sobre o progresso feito em direção à terapia genética para o USH1C. Trabalhando com um modelo de camundongo de uma mutação humana, o Dr. Géléoc e colegas entregaram uma cópia normal do gene USH1C ao ouvido interno logo após o nascimento dos camundongos, o que levou a melhorias robustas permitindo que camundongos com surdez profunda e tonturas ouvissem sons no nível de sussurros e recuperar a função de equilíbrio adequada. O Dr. Géléoc está cautelosamente otimista de que o sucesso no laboratório algum dia levará a novas abordagens terapêuticas na clínica.
Fonte: Usher Syndrome Coalition
Fonte Geral: Usher Syndrome Coalition
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